依维莫司的常见不良反应及应对措施 依维莫司相关的常见不良反应(AE)包括口腔炎、非感染性肺炎、感染、代谢异常等。其中以口腔炎、感染和代谢异常最为常见。（表1，表2）。 表1国内外依维莫司治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的主要相关不良事件 表2 依维莫司治疗不同肿瘤的主要相关不良事件 依维莫司相关不良反应的界定与分级标准 依维莫司相关不良反应按NCICTC4.0分级如下：轻度（1级）：医生询问出的，患者较易接受，或仅引起轻微不适，不影响日常生活；中度（2级）：病人主动叙述，稍影响生活但能耐受，不需处理；重度（3级）：有客观表现或体征，明显影响生活，不能耐受，需卧床休息和处理；严重（4级）：危及生命。 依维莫司的常见不良反应及应对措施 1.胃肠道不良反应 依维莫司所致不良反应中，胃肠道不良反应发生率最高，主要表现为口腔炎、腹痛腹泻、恶心和呕吐。Motzer等在Ⅲ期转移性肾癌的临床研究中也发现胃肠道反应是依维莫司最常见的不良反应之一，其中口腔炎为44%，腹泻发生率为30%，依维莫司相关消化系统损害以口腔炎为主，临床表现主要为口腔黏膜炎症、嘴唇内表面或舌头炎症，严重者可伴有红斑、烧灼感、水肿和出血。随着依维莫司治疗时间的延长，口腔炎的发生率并不继续增加，口腔炎的严重程度多为1、2级，3／4级少见（表3）。 表3依维莫司相关性口腔炎分级 口腔炎的应对措施：1~2级不良反应一般不需要调整依维莫司剂量，部分2级和3级不良反应可以考虑减量或暂停依维莫司，减量时建议减为之前剂量的50%，发生4级不良反应时应及时终止治疗，并采取适当的处理措施。 2.呼吸系统损害 呼吸系统损害也是依维莫司常见不良反应之一，主要以非感染性肺炎（non-infectiouspneumonia，NIP）为主，中国L2101研究中非感染性肺炎发生率为22%，高于全球RECORD-1研究的14%，严重程度多为1 /2 级，3级非感染性肺炎的发生率RECORD-1研究相似，两个研究均未出现4级非感染性肺炎患者的报告。NIP临床以发热、咳嗽或呼吸困难为主要表现，也可无症状。尽管依维莫司所致非感染性肺炎的症状通常较轻并可控，但其却是导致依维莫司剂量调整及停药的主要不良反应。因此，依维莫司导致的非感染性肺炎需要及时诊断和治疗。 非感染性肺炎的应对措施：对于1级非感染性肺炎患者（无症状，仅有影像学异常）可严密监测，无需调整依维莫司剂量。对于2级（轻症）和3级（日常生活受影响，需要吸氧）患者，应暂停依维莫司治疗，开始皮质类固醇激 素治疗，待症状恢复至≤1级，再以较低剂量重新开始。如4周时症状仍未改善，或加重至3级，则停用依维莫司。对于4级（危及生命，需通气支持）的患者，应永久停用依维莫司（表4）。 表4依维莫司相关性非感染性肺炎分级 3. 感染 感染类同样也是mTOＲ抑制剂较常见的不良反应，依维莫司具有免疫抑制作用，增加继发感染的风险，包括念珠菌及曲霉菌这样的机会致病菌感染。在RECORD-1研究中，依维莫司组感染的发生率为37%，中国L2101研究中感染的发生率为43.8%，最常见的感染为鼻咽炎、肺炎、尿路感染、支气管炎或鼻窦炎，3 /4 级感染发生率较低。 感染的应对措施：活动性感染的患者必须控制后再服用依维莫司。在抗生素治疗同时，1级感染(轻微感染)的患者依维莫司剂量不变，2级感染(局部感染)的患者可以暂缓依维莫司治疗，积极抗感染治疗至症状恢复到≤1级，再以原剂量恢复用药；如反复出现2级以上感染或出现3级症状(全身感染)，暂停用药至症状恢复到≤1级，再以较低剂量重新开始服用依维莫司进行治疗。如停药时间>21d，则停用依维莫司。4级感染(重症感染)的患者需停用依维莫司（表5）。 表5依维莫司相关性感染分级 4.高脂血症 高脂血症也是依维莫司的不良反应之一，根据血脂升高的类型选择合适的降脂药物，以胆固醇升高为主时，可选用他汀类药物，如辛伐他汀，以甘油三酯升高为主时选用贝特类药物，此外，烟酸类药物既可降胆固醇也降低甘油三酯，同时还可扩张血管，也是临床可以选择的。 5.高血糖 服用依维莫司的患者可能会出现高血糖，患者临床表现为多饮、多食、多尿和体重减轻的“三多一少”。血糖控制的目标为通过生活方式干预和／或药物治疗使糖化血红蛋白<7％～8％。最常用的药物为二甲双胍，其次可选用比格列酮等。 6.月经失调 服用依维莫司女性患者出现的月经失调大多数为1级或2级，一般不需要对症处理。个别患者出现持续大量的月经时，建议暂停依维莫司治疗，待月经结束后再行治疗。如果闭经时间较长还需要排除妊娠。 总结 依维莫司的总体耐受性良好，严重不良反应发生率低，对于依维莫司的不良反应要做到全面掌握患者病史及疾病特点，评估风险，教育患者做到四早：早发现、早治疗、早干预、早上报，对于大多数不良反应通过支持治疗和调整药物剂量可以得到缓解。 参考文献 ［1］KRUEGER DA， CARE MM， AGRICOLA K， et al. Everolimus long - term safety and efficacy in subependymal giant cell astrocytoma[J]. Neurology， 2013， 80（6）：574-580. ［2］王彦妮. 治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤新药依维莫司[J]. 中国新药杂志, 2011, 20(24):2389-2429. ［3］KRUEGER DA， WILFONG AA， HOLLAND- BOULEY K， et al. Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex[J]. Ann Neurol， 2013， 74（5）：679-687. ［4］Bissler JJ,Kingswood JC,Radzikowska E,et al.Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre.randomised,double-blind,palcebo-controlled trial[J].Lancet,2013,381(9869):817-824. ［5］CAI Y, GUO H, WANG W, et al. Assessing the outcomes of everolimus on renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex in China: a two years trial［J］. Orphanet J Rare Dis, 2018, 13(1): 43. ［6］DAVIES M, SAXENA A, KINGSWOOD J C. Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide［J］. Orphanet J Rare Dis, 2017, 12(1): 35. ［7］依维莫司临床安全性管理专家小组. 依维莫司临床安全性管理专家意见[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(22):2694-2700.
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